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                胰高血糖素受体结构揭示G蛋白选择调控机制

                2020-03-20 上海药物研究所
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                  近日,捕鱼提现〗上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组与中国科●学院生物物理研究所孙飞研□ 究组和澳大利亚莫纳什大学Denise Wootten研♂究组合作,在G蛋⌒白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)结构与功能研究领域取得〗又一突破性进展:解●析了人源胰高血糖素受体(Glucagon receptor,GCGR)分别与激活型G蛋白(Gs)和抑制型G蛋白(Gi)结合的复合物三维结构,这是首次测定一种GPCR与不同类型G蛋白结合的复合物结构,阐明了受体★与不同G蛋√白的精细结合模式,并揭示了GPCR对G蛋白的选择性机制,为深※入认识GPCR的细胞信号转导机理提供了重№要依据。相关研究论文于北★京时间3月20日以长文(Research Article)形式发表在国际『学术期刊《科学》(Science)上。

                  GPCR在细胞信号转导中∑ 发挥重要作用,与人类疾♀病密切相关,是最大的药〓物靶标蛋白家族,目前40%以●上的上市药物以GPCR为靶点。GPCR发挥的生理功能在很大程度上由其所激活的细胞内效应蛋白(G蛋白等)决定。根据其介导的下游信号通路,G蛋白可分为Gs、Gi、Go和Gq等类型,其中,Gs和Gi被GPCR活化后,分别激活和抑制腺苷酸环◆化酶,产生相反的生物学效应。研究表明,不同GPCR可选择性激活一种或多种G蛋白,但一种GPCR如何识别不①同类型的G蛋白一直未被清晰阐明,制约※了对于G蛋白选⊙择调控机制的深入理解。

                  最近,上海药物所↘研究员吴蓓丽和赵强联合研究♀团队及国内外合作者①,通过多学科紧密合ㄨ作,利用单颗粒冷冻电〓镜技术,成功测定了⊙胰高血糖素受体GCGR与其天然配体胰高血糖素以及Gs或Gi结合的两个复合♀物结构。GCGR属于B类GPCR家族,对于维持人体∏血糖稳态发挥关键作用,是治疗2型糖尿病药物╳的重要靶点。GCGR主要通过激活Gs蛋白行使其功能,但越来越多的研究表明,该受体也可∞与Gi和Gq等其他类型】的G蛋白作用,产生不同的生物学效应,体现了GPCR信号转导过程的复杂性和多样性。

                  2017年以来,上海药物所研究团♀队合作陆续解析了GCGR全长蛋白分别与小◥分子抑制剂和多肽激动剂结∞合的复合物晶体结构,极大地▓促进了对B类GPCR信号识▂别和调控机制的认识▲。此次,该科『研团队乘势而为♀,进一步测定了GCGR与不同效应蛋白复合物的三维结构,对于全面阐释该受体蛋白的信号转导机制具有重要意义。

                  基于以往的GPCR结构研究,人们普」遍认为GPCR通过调节第六跨膜螺旋(TM6)向外迁移的幅度改变其G蛋白结合口袋的大小,实现▓与不同类型→G蛋白的结♀合。与这一传统认知不】同,GCGR-Gs和GCGR-Gi复合物结构显●示,GCGR以一个相↓似的G蛋白结合口▓袋与这两种功能相反的G蛋白结合。与已◥经解析的A类GPCR与G蛋白的复合物结构相比♀,GCGR的G蛋白结合口袋开口更大,不仅可以满足体积较大的↘╲Gs蛋白的结合,而且能够容纳体积较小的Gi蛋白,这种利用相似结合口袋识别不同G蛋白的分子机制可大大提高GPCR激活多条下游信●号通路的效率。这一发现极大Ψ地深化了人们对GPCR信号█转导机制的认识。

                  虽然与Gs和Gi结合时,GCGR形成的G蛋白结合口㊣袋大小相似,但其与两种G蛋白的相互作用模式差异巨●大。GCGR与Gs相互作用界面的面积是其○与Gi作用界面的两╲倍,使得该受体与Gs的亲合力〓高于Gi,这为GCGR主要通过Gs进行信号转导提供【了结构基础。此外,研究发现,在这两个≡复合物结构中,受体分子胞内侧环区(Intracellular loop,ICL)存在较大的构象差异,三个胞内环(ICL1-3)在与不同G蛋白结合时发挥着不同的作用。其中,第▼二胞内环(ICL2)的构象差异最为显著,该区域与Gs紧密结合;而受体与Gi结合时,ICL2向受体一侧偏移,仅与Gi形成微弱的相互㊣作用。

                  该合作攻关团队〒综合利用氨基酸突变、G蛋白激活和△细胞信号转导等研究手段,针对GCGR与G蛋白作≡用界面上的数十个关键氨基酸进行←检测,研究¤它们对Gs和Gi活◤化的影响。实验结果〖表明,GCGR的ICL2和第七跨膜螺旋与第八螺旋之间的连接区域对于识别Gs蛋白发挥关【键作用,而受体的另外两个胞内环(ICL1和ICL3)和G蛋白结合口袋内的疏水氨基酸则对于结合Gi蛋白至关重要。这是首次在一种GPCR分子中明确不同类型G蛋¤白的识别关键区域,对于深入研←究G蛋白⊙的选择性调控机制意义重大。此外,这些发现为偏向性配体药物的◣设计提供了重ξ 要依据:通过选择性抑制卐其中一种效应蛋白的活化,有效降□ 低药物副作用,将推动抗2型糖尿病药↑物的研发。

                  该研究╱论文的第一作者是上海药物所博士乔安娜和韩■硕、生物物理所研究生李新◢美、复旦大学药学院研究生李志鑫和澳大利亚莫纳什大学博士赵佩珅;该项目的主要合作者还包括莫纳什大学教授Patrick M. Sexton、上海药物所研究员王明伟、杨德华以及丹麦诺和诺德公司博士Steffen Reedtz-Runge等。该研究得到科技部、国家自然科ω学基金委员会、中科院、上海市科学与技术发展基金和澳大利亚◇国家健康与医学研究委员会等的资助。

                  论文链接

                  胰高血糖素受体GCGR的三维结构示意☆图。GCGR参与调节人体内血糖稳▓态,是治疗2型糖尿病药物的重〖要靶点。图中左◆上角GCGR的三维结☆构以蓝色飘带图显示,GCGR的天然配体胰高血糖素以红色飘带显示;图下方为与GCGR结合的两种G蛋白,以表面图显示,其中,Gs蛋白的三个亚基分别用橙色、灰色和蓝色显示,Gi蛋白的三个亚基分别用红色、灰色和蓝色显示。(图片由中科院上海药物所吴蓓丽研究组提供)

                打印 责任编辑:叶瑞优

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